Tras ser contratado por el presidente de Estados Unidos (Charlie Sheen), Machete (Dany Trejo) se embarca en una peligrosa misión: acabar con el líder de un cartel y un traficante de armas multimillonario y excéntrico llamado Luther Voz (Mel Gibson), quien ha ideado un plan para llevar el caos y la destrucción a todo el planeta con una potente arma espacial.

Nueva aventura de los hijos del matrimonio de espías internacionales Cortez. En esta entrega, toda la familia se encontrará en una misteriosa isla donde no funcionan sus aparatos de espionaje, y habitada por unos extraños seres a los que jamás habían visto antes.

Mientras los afectados por un extraño virus se convierten en un ejército de agresores enloquecidos, Cherry, una bailarina de striptease lisiada, y su ex-novio Wray dirigen un espontáneo equipo de guerreros, adentrándose en la noche hacia un destino que dejará millones de afectados, infinidad de muertos y unos cuantos afortunados supervivientes que lucharán por encontrar el último rincón seguro en el mundo.